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L’Étude sur le génome Jenga révèle des alliances géniques inattendues dans la cellule

by Jovana Drinjakovic
mai 22 / 18
Jenga

S’agissant de la plus grande étude du genre, elle met en lumière les interactions géniques qui maintiennent la santé des cellules et ouvre la voie à la prédiction du risque de maladies d’une personne.

Pour comprendre le fonctionnement d’une cellule, les biologistes aiment la déconstruire. En retirant des gènes d’une cellule dans des combinaisons différentes, les chercheurs ont maintenant découvert comment différents gènes interagissent pour maintenir la cellule en vie. Ces recherches aideront les scientifiques à mieux comprendre comment des failles dans de multiples gènes s’associent pour favoriser la survenue de maladies courantes, comme le cancer ou la cardiopathie.  

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Légende de la photo : Charles Boone, codirecteur du programme, et Brenda Andrews, Boursière principale, dans leur laboratoire au Centre Donnelly, à côté de la plateforme robotisée conçue sur mesure pour des expériences à grande échelle en génétique cellulaire. (Photo : Michael Schertzberg)

Dirigées par Charles Boone, codirecteur du programme Réseaux génétiques du CIFAR, Brenda Andrews, Boursière principale, et Chad Myers, Boursier, ces recherches misent sur les travaux antérieurs de l’équipe qui ont démontré comment les gènes s’apparient pour maintenir la santé de la cellule. Cette étude va plus loin et examine pour la première fois comment des combinaisons géniques d’ordre supérieur – composées de trois gènes – contribuent au maintien de la physiologie normale de la cellule, comme il a été signalé dans la revue Science, le 20 avril dernier.

Boone est professeur au Centre Donnelly de l’Université de Toronto. Andrews est professeure distinguée et directrice du Centre Donnelly. Ils sont aussi tous deux professeurs au sein du département de génétique moléculaire de l’Université de Toronto. Myers est professeur à l’Université du Minnesota-Twin Cities, Minnesota.

« On comprend de mieux en mieux que les interactions entre les gènes peuvent déterminer la sensibilité aux maladies héréditaires, voilà pourquoi nous devons comprendre les principes généraux de ces interactions génétiques », dit Boone.

C’est très similaire à un jeu géant de Jenga avec des milliers de blocs de gènes à retirer. Bien qu’on puisse retirer la plupart des blocs individuels sans compromettre la structure, s’il y a retrait de combinaisons de blocs essentielles, le système s’effondre. De même, des gènes aux rôles différents peuvent se combiner pour maintenir la cellule en vie. En décortiquant de telles alliances géniques, les scientifiques espèrent révéler des indices sur le fondement de la santé individuelle.

Grâce aux études de séquençage du génome, nous savons maintenant que chaque personne est porteuse de milliers de variantes génétiques – des différences dans la séquence d’ADN des gènes – qui pourraient se combiner pour influencer notre santé. Toutefois, ces études n’ont pas la puissance statistique nécessaire pour nous permettre de prédire le risque de maladies chez une personne donnée à partir de sa combinaison unique de variantes génétiques. Cela constitue un obstacle majeur pour la médecine personnalisée qui chercher à utiliser l’information génomique pour prédire le risque de maladies et mettre au point des traitements sur mesure.

Afin d’élucider les règles de la fonction génique combinatoire, l’équipe a étudié précédemment comment les gènes fonctionnent en paires dans les cellules de levure. La levure est l’un des modèles cellulaires préférés des biologistes, car son génome, qui se compose de 6000 gènes, est relativement petit et nous disposons déjà d’une masse de données sur cet organisme. Ayant déjà retiré de la levure toutes les paires géniques possibles – 18 millions en tout – l’équipe est allée plus loin pour voir ce qui se passe quand on enlève un sous-ensemble de 36 milliards de combinaisons trigéniques possibles.

Ils ont découvert que, tout comme les interactions entre deux gènes, les interactions trigéniques se produisent principalement entre des gènes qui sont reliés sur le plan fonctionnel – ils codent, par exemple, pour des éléments qui appartiennent à la même machine moléculaire ou qui existent dans la même partie de la cellule. Toutefois, dans le cas des interactions trigéniques, les chercheurs ont commencé à observer des partenariats plus surprenants entre des gènes qui n’ont aucun lien sur le plan fonctionnel et qui participent à des bioprocessus différents dans la cellule.  

« L’étude des réseaux génétiques vous permet de voir comment les gènes sont liés, comment les processus biologiques communiquent et comment une cellule compose avec des perturbations dans plusieurs gènes », dit Elena Kuzmin, auteure principale de l’article, ancienne étudiante diplômée dans le laboratoire de Boone et maintenant postdoctorante à l’Université McGill, à Montréal. « Vous avez une vision globale de la cellule », dit-elle.

De plus, en ayant recours à la modélisation mathématique, les chercheurs estiment que tous les gènes dans la cellule ont un rôle à jouer en ce qui concerne les interactions trigéniques. Cela pourrait finalement expliquer pourquoi seulement le dixième des 6000 gènes de la levure est essentiel à la survie de la cellule, une règle qui se tient pour d’autres types de cellules, y compris les cellules humaines.  

Grâce à des percées récentes en édition génétique, il est maintenant possible de retirer des combinaisons de gènes des cellules humaines, ce que font les laboratoires de Boone et d’Andrews en collaboration avec le groupe de Jason Moffat, Boursier principal de l’ICRA, au Centre Donnelly en vue de cartographier les relations entre les gènes qui mènent à la maladie.  

« Nos travaux sur la levure démontrent comment les mutations dans de multiples gènes se combinent pour entraîner des effets inattendus et offrent une feuille de route pour mieux comprendre les interactions génétiques dans des cellules et des organismes beaucoup plus complexes, y compris l’humain », dit Andrews. « Il est important de repérer les combinaisons de gènes qui fonctionnent ensemble pour soutenir de robustes systèmes biologiques afin de comprendre ce qui cloche quand ces systèmes s’effondrent et entraînent la maladie. »

Cette étude a été réalisée grâce à des subventions de recherche des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis.


L’article « Systematic analysis of complex genetic interactions » a été publié dans la revue Science, le 20 avril 2018. 

Cet article est reproduit avec la permission de Jovana Drinjakovic et a été publié initialement par le Centre Donnelly.