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Reach est la revue du CIFAR. Reach met en vedette nos chercheurs et leurs percées par l’entremise d’articles de fonds, d’entrevues et d’illustrations. Reach est réalisée par le service des communications du CIFAR en collaboration avec des rédacteurs, des graphistes, des illustrateurs et des photographes pigistes.


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2019

  • Reach
  • Réseaux Génétiques

Décoder l’autisme

par Cynthia Macdonald
avr. 5 / 15

Decoding Autism

Quand les gens ont commencé à se demander qui seraient les lauréats d’un prix Nobel l’automne dernier, le généticien Stephen W. Scherer était tout en haut de la liste.

Son domaine de recherche principal – décoder les origines génétiques du trouble du spectre autistique – suscitait un intérêt croissant chez les plus grands donateurs et scientifiques du monde, et de grands projets auxquels il participait s’étaient assurés l’appui de Google.

Compte tenu de tout ce succès, il est étonnant que l’un des sujets favoris de Scherer ne soit rien de moins que l’échec. « Si vous faites de la recherche de pointe, vous devriez repousser les limites. Et la plupart de vos expériences devraient se solder par l’échec », dit-il.

Quels que soient les prix qu’on lui décerne, Scherer, 51 ans, a fomenté une révolution et son travail ne peut que se poursuivre. « J’ai un million d’idées », explique-t-il. « Tout le temps. »

La double hélice

A-t-il toujours voulu être scientifique? « Euh, non », dit-il, en riant et en s’asseyant dans un fauteuil qui encombre son petit bureau du 13e étage. « Petit, j’étais tout un numéro, comme tant d’autres enfants. » Le deuxième de quatre fils, d’un père plombier et d’une mère femme au foyer, à Windsor (Ontario), Scherer avait brillamment sauté une année, mais semblait plus intéressé par la nature et les sports – jusqu’à l’école secondaire où il est tombé sur un exemplaire de The Double Helix, l’histoire de la découverte de la structure de l’ADN selon James Watson.

« Je suis devenu follement intéressé par l’ADN, la génétique et le processus de la découverte », dit-il. Mais l’idée d’en faire une carrière semblait encore tirée par les cheveux. « Je suis l’un de quelques étudiants seulement dans ma classe à avoir obtenu un diplôme professionnel; de nombreux jeunes se sont retrouvés dans des usines. C’était la norme où je vivais. »

En fait, Scherer a travaillé brièvement dans une fabrique de métal en feuilles avant de s’inscrire à l’Université de Waterloo et de poursuivre des études supérieures à l’Université de Toronto.

Un jour, à l’Université de Toronto, il s’est retrouvé dans une conférence prononcée par Ron Worton, un généticien canadien que l’on avait récemment encensé pour son rôle dans la découverte d’un gène associé à la dystrophie musculaire de Duchenne. Le célèbre scientifique revenait tout juste d’une réunion de planification de ce qui deviendrait le plus grand projet collaboratif de biologie au monde : l’identification et la cartographie de la séquence des 25 000 gènes du corps humain. Scherer avait découvert sa passion.

Scherer’s lab

L’un des objectifs principaux du projet du génome humain était de cerner les gènes que l’on savait entrer en jeu dans le développement de la maladie. Dans les années 1980, la mise au point d’une nouvelle technique appelée clonage positionnel a permis aux scientifiques de repérer la position d’un gène sur un chromosome. Des gènes défectueux liés à des troubles, comme le rétinoblastome, la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire avaient déjà été cartographiés (c’est-à-dire, associé à un chromosome en particulier) ou trouvés.

La course pour en trouver d’autres s’accélérait et Scherer voulait être de la partie. Comme par hasard, l’endroit où il voulait vraiment travailler ne se trouvait qu’à quelques rues. L’Hôpital pour enfants malades avait récemment réalisé des percées importantes dans ses travaux sur des maladies, comme le rétinoblastome et la maladie de Tay-Sachs. « Cet hôpital était l’endroit idéal au monde où mener des recherches en génétique humaine », explique Scherer.

Scherer a aussi trouvé un mentor en la personne de Lap-Chee Tsui, un généticien de l’Hôpital pour enfants malades avec lequel il a commencé à travailler. Tsui était le genre de scientifique profondément créatif qu’il voulait émuler. (Tsui s’était intéressé à l’architecture et avait étudié le design; Scherer est un collectionneur d’art passionné.) Le petit laboratoire encombré de Tsui allait bientôt cerner le CFTR, le gène responsable de la fibrose kystique (lorsqu’il y a mutation).

Le chromosome du Canada

Tsui avait déjà découvert que le CFTR se trouvait sur le chromosome 7. Il a envoyé Scherer faire une sorte de chasse au trésor pour l’aider à le trouver, un exercice que le plus jeune scientifique a comparé à « la résolution d’un casse-tête de 158 millions de morceaux ». À l’été 1989, Tsui avait découvert le gène de la fibrose kystique.

Dans le laboratoire de Tsui, Scherer est tombé sur une technique qui permettait le clonage d’un million de nucléotides à la fois. Il est devenu un spécialiste du chromosome 7, désormais nommé le « chromosome du Canada » en reconnaissance de liens établis par des scientifiques canadiens entre ce chromosome et leurs résultats sur diverses maladies. Notons des gènes du cancer du côlon, de la leucémie et d’un autre trouble déconcertant qui changerait sous peu la vie de Scherer.

Vers 1996, Wendy Roberts, codirectrice de l’unité de recherche sur l’autisme à l’Hôpital pour enfants malades se pointe dans le bureau de Scherer, tapissé de cartes du chromosome 7. « Je lui ai dit, “Le chromosome 7 a certainement quelque chose à voir avec l’autisme. Nous avons besoin de vous dans notre univers” », dit Roberts.

Centrifuge

Scherer ne savait pas grand-chose sur l’autisme, un trouble neuropsychiatrique invariablement associé à une diminution des compétences sociales. Les gens aux prises avec l’autisme manifestent des comportements répétitifs et ont souvent un trouble du langage. Cet état peut être associé à une incapacité grave, au syndrome du savant ou à toutes les situations intermédiaires. « J’ai fait un peu de recherche et découvert qu’on voyait beaucoup d’enfants aux prises avec cette maladie dans notre hôpital pédiatrique… En outre, des articles démontraient que la génétique était un facteur majeur », se rappelle Scherer. Je me suis dit que je pourrais tirer profit de mon expertise en cartographie pour trouver certains des gènes.

Il avait été ardu de trouver le gène CFTR; cerner la cause de l’autisme le serait encore davantage. Alors que la fibrose kystique est causée par un échange de nucléotides dans un seul gène, l’autisme émane de défauts éventuels dans bien plus d’une centaine de gènes. Les mécanismes d’interaction de ces gènes mutants – entre eux et avec l’environnement – se trouvent au cœur des recherches de Scherer.

Une intuition

L’achèvement du projet du génome humain en 2003 l’a rapproché de la réponse. Ces nouvelles données ont contribué à l’avènement de l’ère de la génomique, et la technologie des biopuces a permis aux scientifiques d’analyser de grands nombres de gènes à la fois et de découvrir des caractéristiques inédites. Scherer avait noté d’étranges changements structuraux sur le chromosome 7 et il avait une intuition. Et si la règle biologique voulant que tous les humains soient identiques à 99,9 pour cent se révélait erronée?

Pour trouver réponse à cette question, il a dû procéder à l’analyse coûteuse de nombre de séquences sur des biopuces à ADN. « Je flambais 50 000 $ par mois et la plupart des expériences échouaient », dit-il. L’ICRA faisait alors partie des donateurs prêts à soutenir ses idées, a-t-il ajouté.

Toutefois, les nouvelles données n’arrêtaient pas d’affluer et Scherer a décidé de mettre en commun ses résultats avec ceux de Charles Lee, un Canadien d’origine coréenne de l’Université Harvard. Scherer et Lee ont réalisé qu’il y avait des variations à grande échelle dans le génome. Selon la croyance générale, nous héritons tous de deux copies de chaque gène, une de chaque parent, mais Scherer voyait que dans bien des cas, cela ne s’avérait pas. Parfois, il n’y avait qu’une seule copie; parfois il y en avait trois et parfois le matériel génétique avait changé de place.

Scherer savait depuis longtemps que de rares changements dans le nombre de copies – variation du nombre de copies ou VNC – menaient à des troubles, comme le syndrome de Down. Il savait aussi que des différences au niveau des paires de bases expliquaient d’autres maladies, ainsi que des choses comme la couleur des cheveux et des yeux. En comparant le génome d’autistes et de témoins, Scherer a découvert que certaines VNC avaient tendance à se produire chez les autistes.

Ces travaux sont allés plus loin. Voici ce que les gens ignoraient alors : toutes les personnes en santé sur Terre peuvent compter au moins une douzaine de délétions ou de duplications génétiques, tout comme les personnes souffrant d’une maladie congénitale. Peut-être ces changements prédisaient-ils la survenue de maladies qui ne s’étaient pas encore manifestées, à condition d’avoir des renseignements sur la métabolisation des médicaments ou des aliments, ou peut-être ces changements n’avaient-ils aucun effet?

L’importance de la collaboration

Depuis lors, le groupe de Scherer a publié près de 100 articles décrivant l’association de maladies avec des VNC. La recherche sur l’autisme – qui met en jeu des mutations de multiples gènes, y compris, entre autres des VNC – constitue maintenant son domaine principal de recherche où le travail d’équipe est de mise.

Voilà où Scherer brille par son excellence. Jadis, dit Wendy Roberts, « les gens n’étaient pas très inclusifs en matière de collaboration. Tout le monde voulait faire une grande découverte, mais ne souhaitait pas partager. Il était devenu évident que pour réussir, il fallait collaborer. Et voilà un domaine où Steve est vraiment très bon. »

Par le truchement du programme Réseaux génétiques, l’ICRA a donné l’occasion à Scherer de travailler avec des scientifiques qu’il n’aurait autrement pas croisés. Selon Brenda Andrews, codirectrice du programme : « Le travail remarquable du Dr Scherer incarne un des objectifs primordiaux du programme – catalyser de nouvelles collaborations interdisciplinaires dans l’objectif de découvrir le mécanisme d’interaction génétique de maladies génétiques complexes chez l’humain. »

« Stephen Scherer a contribué de façon exceptionnelle au programme Réseaux génétiques. Le gros du travail au sein du programme fait appel à des modèles simples, comme la levure. Ses travaux remettent en cause l’ensemble du programme et nous incitent à réfléchir aux complexités du modèle humain », dit Pekka Siverno, vice-président principal à la recherche de l’ICRA.

La formule de l'autisme

À titre d’exemple, notons la collaboration soutenue entre Scherer et Brendan Frey, Boursier principal au sein des programmes Réseaux génétiques et Apprentissage automatique, apprentissage biologique (anciennement connu sous le nom ‘Calcul neuronal et perception adaptative révolutionne’) de l’ICRA. Frey (Université de Toronto) est informaticien; il étudie la régulation génique où l’on tente de comprendre les processus qui gouvernent l’expression des gènes.

Chez certaines personnes, de multiples gènes peuvent interagir; chez d’autres, il peut y avoir une seule mutation seulement; et chez d’autres encore, il peut y avoir des mutations différentes sur les mêmes gènes. « Les combinaisons sont d’envergure exponentielle », dit Frey.

Microtitre plates

Ils s’étaient rendu compte qu’il leur serait impossible de cerner toutes les combinaisons (et conscient du fait que de nouvelles combinaisons pouvaient voir le jour), mais Frey et Scherer ont tout de même pu cerner un groupe principal de gènes associés à la cognition et mettre au point un algorithme pour calculer la probabilité que certains gènes mènent à l’autisme. Leur article sur cette « formule de l’autisme » a été publié en mai dernier dans Nature Genetics, et une autre étude connexe a été publiée dans Science en 2015.

« Steve est capable de décoder un plus grand nombre de génomes, et je peux déduire des explications causales à l’autisme à l’aide de l’analyse computationnelle », explique Frey. « Voilà ce qui nous a réunis au départ. »

En effet, l’acquisition d’un plus grand nombre de génomes permettra à Scherer et à ses collaborateurs de cerner des motifs de plus en plus récurrents. Scherer dit qu’il peut maintenant établir un lien entre des gènes spécifiques et l’autisme dans 20 pour cent des cas; il y a dix ans, ce pourcentage était de zéro. Selon lui, 50 pour cent des cas seront directement attribuables à des facteurs génétiques, et l’environnement serait possiblement un joueur important pour le reste.

Toutefois, au bout du compte, Scherer cherche des génomes de tous types. La Database of Genomic Variants, qu’il a établi en 2004 grâce à des fonds de l’ICRA, est la principale base de données de VNC au monde et des milliers de laboratoires cliniques l’utilisent partout sur la planète.

Scherer est aussi à l’origine du Personal Genome Project Canada. Il recrute des volontaires en santé qui sont prêts à aider la science médicale en faisant don de leur génome entier aux fins d’étude.

Intervention précoce

Scherer sait aussi que tous ces travaux soulèvent des questions éthiques. Si vos données génomiques sont rendues publiques, serez-vous protégés contre la discrimination de la part des employeurs ou des assureurs? Quand le dépistage prénatal détectera des VNC associées à l’autisme – comme c’est maintenant possible – est-ce que cela mènera à une ère du génie génétique?

Selon Scherer et Roberts, cette issue n’est pas souhaitable. « La modification génétique n’est pas notre but », dit Roberts, avec emphase. Ils cherchent plutôt à mieux comprendre l’origine de l’autisme afin qu’aucun parent ne croie que ses compétences parentales sont en cause. Ils veulent aussi des médicaments propres à la symptomatologie de l’autisme. Par-dessus tout, ils veulent favoriser des interventions précoces.

Mike Lake, père d’un enfant aux prises avec l’autisme et député conservateur fédéral de la région d’Edmonton, est d’accord. On a diagnostiqué l’autisme chez son fils Jaden plusieurs années après sa naissance. L’amour de Lake pour son fils et sa volonté de défendre ses droits sont évidents. Se faisant l’écho de sa fille adolescente, Lake dit : « Si on pouvait guérir Jaden de l’autisme, nous n’aurions pas le Jaden que nous avons maintenant. »

Mais Lake sait qu’à l’avenir, d’autres familles pourraient bien utiliser les résultats de Scherer et tirer profit d’une intervention ou d’un traitement au stade du nourrisson.

« C’est essentiel », dit Lake. « Si nous réussissons à dépister les enfants à l’âge d’un an ou même avant, nous pouvons mettre au point des interventions dont l’impact sera maximal. » Roberts est d’accord et cite une nouvelle étude illustrant que l’autisme peut en fait être renversé si on l’attrape très tôt.

Les interactions avec des gens comme Mike Lake représentent une part importante du travail de Scherer. « Sur une base annuelle, nous invitons presque toutes les familles participant à nos études génétiques à une rencontre pour faire une mise à jour et recueillir leurs commentaires », dit-il.

« L’une des grandes forces de Steve est sa capacité à vulgariser ses recherches », dit Lake. Wendy Roberts ajoute que, comme Scherer est si amical et facile d’approche, des parents du monde entier qui se demandent si leur enfant est autiste communiquent avec lui. « Cela va bien au-delà de ce que font la plupart des scientifiques », dit-elle.

Scherer est fier, avec raison, de son attitude avec les participants à ses études et désire vanter les mérites de cette approche auprès d’autres scientifiques. « L’ICRA a été magnifique », dit Scherer. « À l’occasion d’un atelier l’année dernière, nous avons réuni différents groupes de l’ICRA pour parler des aspects sociaux de notre travail, car la façon de communiquer nos résultats revêt une grande importance. »

Vivre le moment présent

Lors des rares moments où Scherer se retrouve seul – quand il n’est pas avec son fils, sa fille ou son épouse, Jo-Anne Herbrick (biologiste et directrice du Centre for Applied Genomics), ni avec toutes ces familles, étudiants, bailleurs de fonds, journalistes et collègues qui le réclament –, il en profite pour réfléchir. Ses meilleures idées, dit-il, « me viennent dans des endroits étranges. L’avion c’est l’idéal, car personne ne vous dérange quand vous contemplez le paysage ». Le jardinage auquel il s’adonne parfois à minuit est lui aussi efficace.

Parmi les originaux du Groupe des sept que possède Scherer, une œuvre vaut le détour. Cette peinture, peinte par Lismer, présente une des rares images de Tom Thomson en pleine action. Thomson semble vivre ce que les psychologues appellent « l’expérience gratifiante intrinsèque » et ce que Scherer appelle « vivre le moment présent » : travailler avec une telle diligence exaltante que l’échec, aussi motivant puisse-t-il être, n’est tout simplement plus une possibilité.

Il pourrait très bien s’agir d’une peinture de Scherer lui-même.

Printemps 2018

  • Reach
  • Réseaux Génétiques

Décoder l’autisme

par Cynthia Macdonald
avr. 5 / 15

Decoding Autism

Quand les gens ont commencé à se demander qui seraient les lauréats d’un prix Nobel l’automne dernier, le généticien Stephen W. Scherer était tout en haut de la liste.

Son domaine de recherche principal – décoder les origines génétiques du trouble du spectre autistique – suscitait un intérêt croissant chez les plus grands donateurs et scientifiques du monde, et de grands projets auxquels il participait s’étaient assurés l’appui de Google.

Compte tenu de tout ce succès, il est étonnant que l’un des sujets favoris de Scherer ne soit rien de moins que l’échec. « Si vous faites de la recherche de pointe, vous devriez repousser les limites. Et la plupart de vos expériences devraient se solder par l’échec », dit-il.

Quels que soient les prix qu’on lui décerne, Scherer, 51 ans, a fomenté une révolution et son travail ne peut que se poursuivre. « J’ai un million d’idées », explique-t-il. « Tout le temps. »

La double hélice

A-t-il toujours voulu être scientifique? « Euh, non », dit-il, en riant et en s’asseyant dans un fauteuil qui encombre son petit bureau du 13e étage. « Petit, j’étais tout un numéro, comme tant d’autres enfants. » Le deuxième de quatre fils, d’un père plombier et d’une mère femme au foyer, à Windsor (Ontario), Scherer avait brillamment sauté une année, mais semblait plus intéressé par la nature et les sports – jusqu’à l’école secondaire où il est tombé sur un exemplaire de The Double Helix, l’histoire de la découverte de la structure de l’ADN selon James Watson.

« Je suis devenu follement intéressé par l’ADN, la génétique et le processus de la découverte », dit-il. Mais l’idée d’en faire une carrière semblait encore tirée par les cheveux. « Je suis l’un de quelques étudiants seulement dans ma classe à avoir obtenu un diplôme professionnel; de nombreux jeunes se sont retrouvés dans des usines. C’était la norme où je vivais. »

En fait, Scherer a travaillé brièvement dans une fabrique de métal en feuilles avant de s’inscrire à l’Université de Waterloo et de poursuivre des études supérieures à l’Université de Toronto.

Un jour, à l’Université de Toronto, il s’est retrouvé dans une conférence prononcée par Ron Worton, un généticien canadien que l’on avait récemment encensé pour son rôle dans la découverte d’un gène associé à la dystrophie musculaire de Duchenne. Le célèbre scientifique revenait tout juste d’une réunion de planification de ce qui deviendrait le plus grand projet collaboratif de biologie au monde : l’identification et la cartographie de la séquence des 25 000 gènes du corps humain. Scherer avait découvert sa passion.

Scherer’s lab

L’un des objectifs principaux du projet du génome humain était de cerner les gènes que l’on savait entrer en jeu dans le développement de la maladie. Dans les années 1980, la mise au point d’une nouvelle technique appelée clonage positionnel a permis aux scientifiques de repérer la position d’un gène sur un chromosome. Des gènes défectueux liés à des troubles, comme le rétinoblastome, la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire avaient déjà été cartographiés (c’est-à-dire, associé à un chromosome en particulier) ou trouvés.

La course pour en trouver d’autres s’accélérait et Scherer voulait être de la partie. Comme par hasard, l’endroit où il voulait vraiment travailler ne se trouvait qu’à quelques rues. L’Hôpital pour enfants malades avait récemment réalisé des percées importantes dans ses travaux sur des maladies, comme le rétinoblastome et la maladie de Tay-Sachs. « Cet hôpital était l’endroit idéal au monde où mener des recherches en génétique humaine », explique Scherer.

Scherer a aussi trouvé un mentor en la personne de Lap-Chee Tsui, un généticien de l’Hôpital pour enfants malades avec lequel il a commencé à travailler. Tsui était le genre de scientifique profondément créatif qu’il voulait émuler. (Tsui s’était intéressé à l’architecture et avait étudié le design; Scherer est un collectionneur d’art passionné.) Le petit laboratoire encombré de Tsui allait bientôt cerner le CFTR, le gène responsable de la fibrose kystique (lorsqu’il y a mutation).

Le chromosome du Canada

Tsui avait déjà découvert que le CFTR se trouvait sur le chromosome 7. Il a envoyé Scherer faire une sorte de chasse au trésor pour l’aider à le trouver, un exercice que le plus jeune scientifique a comparé à « la résolution d’un casse-tête de 158 millions de morceaux ». À l’été 1989, Tsui avait découvert le gène de la fibrose kystique.

Dans le laboratoire de Tsui, Scherer est tombé sur une technique qui permettait le clonage d’un million de nucléotides à la fois. Il est devenu un spécialiste du chromosome 7, désormais nommé le « chromosome du Canada » en reconnaissance de liens établis par des scientifiques canadiens entre ce chromosome et leurs résultats sur diverses maladies. Notons des gènes du cancer du côlon, de la leucémie et d’un autre trouble déconcertant qui changerait sous peu la vie de Scherer.

Vers 1996, Wendy Roberts, codirectrice de l’unité de recherche sur l’autisme à l’Hôpital pour enfants malades se pointe dans le bureau de Scherer, tapissé de cartes du chromosome 7. « Je lui ai dit, “Le chromosome 7 a certainement quelque chose à voir avec l’autisme. Nous avons besoin de vous dans notre univers” », dit Roberts.

Centrifuge

Scherer ne savait pas grand-chose sur l’autisme, un trouble neuropsychiatrique invariablement associé à une diminution des compétences sociales. Les gens aux prises avec l’autisme manifestent des comportements répétitifs et ont souvent un trouble du langage. Cet état peut être associé à une incapacité grave, au syndrome du savant ou à toutes les situations intermédiaires. « J’ai fait un peu de recherche et découvert qu’on voyait beaucoup d’enfants aux prises avec cette maladie dans notre hôpital pédiatrique… En outre, des articles démontraient que la génétique était un facteur majeur », se rappelle Scherer. Je me suis dit que je pourrais tirer profit de mon expertise en cartographie pour trouver certains des gènes.

Il avait été ardu de trouver le gène CFTR; cerner la cause de l’autisme le serait encore davantage. Alors que la fibrose kystique est causée par un échange de nucléotides dans un seul gène, l’autisme émane de défauts éventuels dans bien plus d’une centaine de gènes. Les mécanismes d’interaction de ces gènes mutants – entre eux et avec l’environnement – se trouvent au cœur des recherches de Scherer.

Une intuition

L’achèvement du projet du génome humain en 2003 l’a rapproché de la réponse. Ces nouvelles données ont contribué à l’avènement de l’ère de la génomique, et la technologie des biopuces a permis aux scientifiques d’analyser de grands nombres de gènes à la fois et de découvrir des caractéristiques inédites. Scherer avait noté d’étranges changements structuraux sur le chromosome 7 et il avait une intuition. Et si la règle biologique voulant que tous les humains soient identiques à 99,9 pour cent se révélait erronée?

Pour trouver réponse à cette question, il a dû procéder à l’analyse coûteuse de nombre de séquences sur des biopuces à ADN. « Je flambais 50 000 $ par mois et la plupart des expériences échouaient », dit-il. L’ICRA faisait alors partie des donateurs prêts à soutenir ses idées, a-t-il ajouté.

Toutefois, les nouvelles données n’arrêtaient pas d’affluer et Scherer a décidé de mettre en commun ses résultats avec ceux de Charles Lee, un Canadien d’origine coréenne de l’Université Harvard. Scherer et Lee ont réalisé qu’il y avait des variations à grande échelle dans le génome. Selon la croyance générale, nous héritons tous de deux copies de chaque gène, une de chaque parent, mais Scherer voyait que dans bien des cas, cela ne s’avérait pas. Parfois, il n’y avait qu’une seule copie; parfois il y en avait trois et parfois le matériel génétique avait changé de place.

Scherer savait depuis longtemps que de rares changements dans le nombre de copies – variation du nombre de copies ou VNC – menaient à des troubles, comme le syndrome de Down. Il savait aussi que des différences au niveau des paires de bases expliquaient d’autres maladies, ainsi que des choses comme la couleur des cheveux et des yeux. En comparant le génome d’autistes et de témoins, Scherer a découvert que certaines VNC avaient tendance à se produire chez les autistes.

Ces travaux sont allés plus loin. Voici ce que les gens ignoraient alors : toutes les personnes en santé sur Terre peuvent compter au moins une douzaine de délétions ou de duplications génétiques, tout comme les personnes souffrant d’une maladie congénitale. Peut-être ces changements prédisaient-ils la survenue de maladies qui ne s’étaient pas encore manifestées, à condition d’avoir des renseignements sur la métabolisation des médicaments ou des aliments, ou peut-être ces changements n’avaient-ils aucun effet?

L’importance de la collaboration

Depuis lors, le groupe de Scherer a publié près de 100 articles décrivant l’association de maladies avec des VNC. La recherche sur l’autisme – qui met en jeu des mutations de multiples gènes, y compris, entre autres des VNC – constitue maintenant son domaine principal de recherche où le travail d’équipe est de mise.

Voilà où Scherer brille par son excellence. Jadis, dit Wendy Roberts, « les gens n’étaient pas très inclusifs en matière de collaboration. Tout le monde voulait faire une grande découverte, mais ne souhaitait pas partager. Il était devenu évident que pour réussir, il fallait collaborer. Et voilà un domaine où Steve est vraiment très bon. »

Par le truchement du programme Réseaux génétiques, l’ICRA a donné l’occasion à Scherer de travailler avec des scientifiques qu’il n’aurait autrement pas croisés. Selon Brenda Andrews, codirectrice du programme : « Le travail remarquable du Dr Scherer incarne un des objectifs primordiaux du programme – catalyser de nouvelles collaborations interdisciplinaires dans l’objectif de découvrir le mécanisme d’interaction génétique de maladies génétiques complexes chez l’humain. »

« Stephen Scherer a contribué de façon exceptionnelle au programme Réseaux génétiques. Le gros du travail au sein du programme fait appel à des modèles simples, comme la levure. Ses travaux remettent en cause l’ensemble du programme et nous incitent à réfléchir aux complexités du modèle humain », dit Pekka Siverno, vice-président principal à la recherche de l’ICRA.

La formule de l'autisme

À titre d’exemple, notons la collaboration soutenue entre Scherer et Brendan Frey, Boursier principal au sein des programmes Réseaux génétiques et Apprentissage automatique, apprentissage biologique (anciennement connu sous le nom ‘Calcul neuronal et perception adaptative révolutionne’) de l’ICRA. Frey (Université de Toronto) est informaticien; il étudie la régulation génique où l’on tente de comprendre les processus qui gouvernent l’expression des gènes.

Chez certaines personnes, de multiples gènes peuvent interagir; chez d’autres, il peut y avoir une seule mutation seulement; et chez d’autres encore, il peut y avoir des mutations différentes sur les mêmes gènes. « Les combinaisons sont d’envergure exponentielle », dit Frey.

Microtitre plates

Ils s’étaient rendu compte qu’il leur serait impossible de cerner toutes les combinaisons (et conscient du fait que de nouvelles combinaisons pouvaient voir le jour), mais Frey et Scherer ont tout de même pu cerner un groupe principal de gènes associés à la cognition et mettre au point un algorithme pour calculer la probabilité que certains gènes mènent à l’autisme. Leur article sur cette « formule de l’autisme » a été publié en mai dernier dans Nature Genetics, et une autre étude connexe a été publiée dans Science en 2015.

« Steve est capable de décoder un plus grand nombre de génomes, et je peux déduire des explications causales à l’autisme à l’aide de l’analyse computationnelle », explique Frey. « Voilà ce qui nous a réunis au départ. »

En effet, l’acquisition d’un plus grand nombre de génomes permettra à Scherer et à ses collaborateurs de cerner des motifs de plus en plus récurrents. Scherer dit qu’il peut maintenant établir un lien entre des gènes spécifiques et l’autisme dans 20 pour cent des cas; il y a dix ans, ce pourcentage était de zéro. Selon lui, 50 pour cent des cas seront directement attribuables à des facteurs génétiques, et l’environnement serait possiblement un joueur important pour le reste.

Toutefois, au bout du compte, Scherer cherche des génomes de tous types. La Database of Genomic Variants, qu’il a établi en 2004 grâce à des fonds de l’ICRA, est la principale base de données de VNC au monde et des milliers de laboratoires cliniques l’utilisent partout sur la planète.

Scherer est aussi à l’origine du Personal Genome Project Canada. Il recrute des volontaires en santé qui sont prêts à aider la science médicale en faisant don de leur génome entier aux fins d’étude.

Intervention précoce

Scherer sait aussi que tous ces travaux soulèvent des questions éthiques. Si vos données génomiques sont rendues publiques, serez-vous protégés contre la discrimination de la part des employeurs ou des assureurs? Quand le dépistage prénatal détectera des VNC associées à l’autisme – comme c’est maintenant possible – est-ce que cela mènera à une ère du génie génétique?

Selon Scherer et Roberts, cette issue n’est pas souhaitable. « La modification génétique n’est pas notre but », dit Roberts, avec emphase. Ils cherchent plutôt à mieux comprendre l’origine de l’autisme afin qu’aucun parent ne croie que ses compétences parentales sont en cause. Ils veulent aussi des médicaments propres à la symptomatologie de l’autisme. Par-dessus tout, ils veulent favoriser des interventions précoces.

Mike Lake, père d’un enfant aux prises avec l’autisme et député conservateur fédéral de la région d’Edmonton, est d’accord. On a diagnostiqué l’autisme chez son fils Jaden plusieurs années après sa naissance. L’amour de Lake pour son fils et sa volonté de défendre ses droits sont évidents. Se faisant l’écho de sa fille adolescente, Lake dit : « Si on pouvait guérir Jaden de l’autisme, nous n’aurions pas le Jaden que nous avons maintenant. »

Mais Lake sait qu’à l’avenir, d’autres familles pourraient bien utiliser les résultats de Scherer et tirer profit d’une intervention ou d’un traitement au stade du nourrisson.

« C’est essentiel », dit Lake. « Si nous réussissons à dépister les enfants à l’âge d’un an ou même avant, nous pouvons mettre au point des interventions dont l’impact sera maximal. » Roberts est d’accord et cite une nouvelle étude illustrant que l’autisme peut en fait être renversé si on l’attrape très tôt.

Les interactions avec des gens comme Mike Lake représentent une part importante du travail de Scherer. « Sur une base annuelle, nous invitons presque toutes les familles participant à nos études génétiques à une rencontre pour faire une mise à jour et recueillir leurs commentaires », dit-il.

« L’une des grandes forces de Steve est sa capacité à vulgariser ses recherches », dit Lake. Wendy Roberts ajoute que, comme Scherer est si amical et facile d’approche, des parents du monde entier qui se demandent si leur enfant est autiste communiquent avec lui. « Cela va bien au-delà de ce que font la plupart des scientifiques », dit-elle.

Scherer est fier, avec raison, de son attitude avec les participants à ses études et désire vanter les mérites de cette approche auprès d’autres scientifiques. « L’ICRA a été magnifique », dit Scherer. « À l’occasion d’un atelier l’année dernière, nous avons réuni différents groupes de l’ICRA pour parler des aspects sociaux de notre travail, car la façon de communiquer nos résultats revêt une grande importance. »

Vivre le moment présent

Lors des rares moments où Scherer se retrouve seul – quand il n’est pas avec son fils, sa fille ou son épouse, Jo-Anne Herbrick (biologiste et directrice du Centre for Applied Genomics), ni avec toutes ces familles, étudiants, bailleurs de fonds, journalistes et collègues qui le réclament –, il en profite pour réfléchir. Ses meilleures idées, dit-il, « me viennent dans des endroits étranges. L’avion c’est l’idéal, car personne ne vous dérange quand vous contemplez le paysage ». Le jardinage auquel il s’adonne parfois à minuit est lui aussi efficace.

Parmi les originaux du Groupe des sept que possède Scherer, une œuvre vaut le détour. Cette peinture, peinte par Lismer, présente une des rares images de Tom Thomson en pleine action. Thomson semble vivre ce que les psychologues appellent « l’expérience gratifiante intrinsèque » et ce que Scherer appelle « vivre le moment présent » : travailler avec une telle diligence exaltante que l’échec, aussi motivant puisse-t-il être, n’est tout simplement plus une possibilité.

Il pourrait très bien s’agir d’une peinture de Scherer lui-même.

Printemps 2017

  • Reach
  • Réseaux Génétiques

Décoder l’autisme

par Cynthia Macdonald
avr. 5 / 15

Decoding Autism

Quand les gens ont commencé à se demander qui seraient les lauréats d’un prix Nobel l’automne dernier, le généticien Stephen W. Scherer était tout en haut de la liste.

Son domaine de recherche principal – décoder les origines génétiques du trouble du spectre autistique – suscitait un intérêt croissant chez les plus grands donateurs et scientifiques du monde, et de grands projets auxquels il participait s’étaient assurés l’appui de Google.

Compte tenu de tout ce succès, il est étonnant que l’un des sujets favoris de Scherer ne soit rien de moins que l’échec. « Si vous faites de la recherche de pointe, vous devriez repousser les limites. Et la plupart de vos expériences devraient se solder par l’échec », dit-il.

Quels que soient les prix qu’on lui décerne, Scherer, 51 ans, a fomenté une révolution et son travail ne peut que se poursuivre. « J’ai un million d’idées », explique-t-il. « Tout le temps. »

La double hélice

A-t-il toujours voulu être scientifique? « Euh, non », dit-il, en riant et en s’asseyant dans un fauteuil qui encombre son petit bureau du 13e étage. « Petit, j’étais tout un numéro, comme tant d’autres enfants. » Le deuxième de quatre fils, d’un père plombier et d’une mère femme au foyer, à Windsor (Ontario), Scherer avait brillamment sauté une année, mais semblait plus intéressé par la nature et les sports – jusqu’à l’école secondaire où il est tombé sur un exemplaire de The Double Helix, l’histoire de la découverte de la structure de l’ADN selon James Watson.

« Je suis devenu follement intéressé par l’ADN, la génétique et le processus de la découverte », dit-il. Mais l’idée d’en faire une carrière semblait encore tirée par les cheveux. « Je suis l’un de quelques étudiants seulement dans ma classe à avoir obtenu un diplôme professionnel; de nombreux jeunes se sont retrouvés dans des usines. C’était la norme où je vivais. »

En fait, Scherer a travaillé brièvement dans une fabrique de métal en feuilles avant de s’inscrire à l’Université de Waterloo et de poursuivre des études supérieures à l’Université de Toronto.

Un jour, à l’Université de Toronto, il s’est retrouvé dans une conférence prononcée par Ron Worton, un généticien canadien que l’on avait récemment encensé pour son rôle dans la découverte d’un gène associé à la dystrophie musculaire de Duchenne. Le célèbre scientifique revenait tout juste d’une réunion de planification de ce qui deviendrait le plus grand projet collaboratif de biologie au monde : l’identification et la cartographie de la séquence des 25 000 gènes du corps humain. Scherer avait découvert sa passion.

Scherer’s lab

L’un des objectifs principaux du projet du génome humain était de cerner les gènes que l’on savait entrer en jeu dans le développement de la maladie. Dans les années 1980, la mise au point d’une nouvelle technique appelée clonage positionnel a permis aux scientifiques de repérer la position d’un gène sur un chromosome. Des gènes défectueux liés à des troubles, comme le rétinoblastome, la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire avaient déjà été cartographiés (c’est-à-dire, associé à un chromosome en particulier) ou trouvés.

La course pour en trouver d’autres s’accélérait et Scherer voulait être de la partie. Comme par hasard, l’endroit où il voulait vraiment travailler ne se trouvait qu’à quelques rues. L’Hôpital pour enfants malades avait récemment réalisé des percées importantes dans ses travaux sur des maladies, comme le rétinoblastome et la maladie de Tay-Sachs. « Cet hôpital était l’endroit idéal au monde où mener des recherches en génétique humaine », explique Scherer.

Scherer a aussi trouvé un mentor en la personne de Lap-Chee Tsui, un généticien de l’Hôpital pour enfants malades avec lequel il a commencé à travailler. Tsui était le genre de scientifique profondément créatif qu’il voulait émuler. (Tsui s’était intéressé à l’architecture et avait étudié le design; Scherer est un collectionneur d’art passionné.) Le petit laboratoire encombré de Tsui allait bientôt cerner le CFTR, le gène responsable de la fibrose kystique (lorsqu’il y a mutation).

Le chromosome du Canada

Tsui avait déjà découvert que le CFTR se trouvait sur le chromosome 7. Il a envoyé Scherer faire une sorte de chasse au trésor pour l’aider à le trouver, un exercice que le plus jeune scientifique a comparé à « la résolution d’un casse-tête de 158 millions de morceaux ». À l’été 1989, Tsui avait découvert le gène de la fibrose kystique.

Dans le laboratoire de Tsui, Scherer est tombé sur une technique qui permettait le clonage d’un million de nucléotides à la fois. Il est devenu un spécialiste du chromosome 7, désormais nommé le « chromosome du Canada » en reconnaissance de liens établis par des scientifiques canadiens entre ce chromosome et leurs résultats sur diverses maladies. Notons des gènes du cancer du côlon, de la leucémie et d’un autre trouble déconcertant qui changerait sous peu la vie de Scherer.

Vers 1996, Wendy Roberts, codirectrice de l’unité de recherche sur l’autisme à l’Hôpital pour enfants malades se pointe dans le bureau de Scherer, tapissé de cartes du chromosome 7. « Je lui ai dit, “Le chromosome 7 a certainement quelque chose à voir avec l’autisme. Nous avons besoin de vous dans notre univers” », dit Roberts.

Centrifuge

Scherer ne savait pas grand-chose sur l’autisme, un trouble neuropsychiatrique invariablement associé à une diminution des compétences sociales. Les gens aux prises avec l’autisme manifestent des comportements répétitifs et ont souvent un trouble du langage. Cet état peut être associé à une incapacité grave, au syndrome du savant ou à toutes les situations intermédiaires. « J’ai fait un peu de recherche et découvert qu’on voyait beaucoup d’enfants aux prises avec cette maladie dans notre hôpital pédiatrique… En outre, des articles démontraient que la génétique était un facteur majeur », se rappelle Scherer. Je me suis dit que je pourrais tirer profit de mon expertise en cartographie pour trouver certains des gènes.

Il avait été ardu de trouver le gène CFTR; cerner la cause de l’autisme le serait encore davantage. Alors que la fibrose kystique est causée par un échange de nucléotides dans un seul gène, l’autisme émane de défauts éventuels dans bien plus d’une centaine de gènes. Les mécanismes d’interaction de ces gènes mutants – entre eux et avec l’environnement – se trouvent au cœur des recherches de Scherer.

Une intuition

L’achèvement du projet du génome humain en 2003 l’a rapproché de la réponse. Ces nouvelles données ont contribué à l’avènement de l’ère de la génomique, et la technologie des biopuces a permis aux scientifiques d’analyser de grands nombres de gènes à la fois et de découvrir des caractéristiques inédites. Scherer avait noté d’étranges changements structuraux sur le chromosome 7 et il avait une intuition. Et si la règle biologique voulant que tous les humains soient identiques à 99,9 pour cent se révélait erronée?

Pour trouver réponse à cette question, il a dû procéder à l’analyse coûteuse de nombre de séquences sur des biopuces à ADN. « Je flambais 50 000 $ par mois et la plupart des expériences échouaient », dit-il. L’ICRA faisait alors partie des donateurs prêts à soutenir ses idées, a-t-il ajouté.

Toutefois, les nouvelles données n’arrêtaient pas d’affluer et Scherer a décidé de mettre en commun ses résultats avec ceux de Charles Lee, un Canadien d’origine coréenne de l’Université Harvard. Scherer et Lee ont réalisé qu’il y avait des variations à grande échelle dans le génome. Selon la croyance générale, nous héritons tous de deux copies de chaque gène, une de chaque parent, mais Scherer voyait que dans bien des cas, cela ne s’avérait pas. Parfois, il n’y avait qu’une seule copie; parfois il y en avait trois et parfois le matériel génétique avait changé de place.

Scherer savait depuis longtemps que de rares changements dans le nombre de copies – variation du nombre de copies ou VNC – menaient à des troubles, comme le syndrome de Down. Il savait aussi que des différences au niveau des paires de bases expliquaient d’autres maladies, ainsi que des choses comme la couleur des cheveux et des yeux. En comparant le génome d’autistes et de témoins, Scherer a découvert que certaines VNC avaient tendance à se produire chez les autistes.

Ces travaux sont allés plus loin. Voici ce que les gens ignoraient alors : toutes les personnes en santé sur Terre peuvent compter au moins une douzaine de délétions ou de duplications génétiques, tout comme les personnes souffrant d’une maladie congénitale. Peut-être ces changements prédisaient-ils la survenue de maladies qui ne s’étaient pas encore manifestées, à condition d’avoir des renseignements sur la métabolisation des médicaments ou des aliments, ou peut-être ces changements n’avaient-ils aucun effet?

L’importance de la collaboration

Depuis lors, le groupe de Scherer a publié près de 100 articles décrivant l’association de maladies avec des VNC. La recherche sur l’autisme – qui met en jeu des mutations de multiples gènes, y compris, entre autres des VNC – constitue maintenant son domaine principal de recherche où le travail d’équipe est de mise.

Voilà où Scherer brille par son excellence. Jadis, dit Wendy Roberts, « les gens n’étaient pas très inclusifs en matière de collaboration. Tout le monde voulait faire une grande découverte, mais ne souhaitait pas partager. Il était devenu évident que pour réussir, il fallait collaborer. Et voilà un domaine où Steve est vraiment très bon. »

Par le truchement du programme Réseaux génétiques, l’ICRA a donné l’occasion à Scherer de travailler avec des scientifiques qu’il n’aurait autrement pas croisés. Selon Brenda Andrews, codirectrice du programme : « Le travail remarquable du Dr Scherer incarne un des objectifs primordiaux du programme – catalyser de nouvelles collaborations interdisciplinaires dans l’objectif de découvrir le mécanisme d’interaction génétique de maladies génétiques complexes chez l’humain. »

« Stephen Scherer a contribué de façon exceptionnelle au programme Réseaux génétiques. Le gros du travail au sein du programme fait appel à des modèles simples, comme la levure. Ses travaux remettent en cause l’ensemble du programme et nous incitent à réfléchir aux complexités du modèle humain », dit Pekka Siverno, vice-président principal à la recherche de l’ICRA.

La formule de l'autisme

À titre d’exemple, notons la collaboration soutenue entre Scherer et Brendan Frey, Boursier principal au sein des programmes Réseaux génétiques et Apprentissage automatique, apprentissage biologique (anciennement connu sous le nom ‘Calcul neuronal et perception adaptative révolutionne’) de l’ICRA. Frey (Université de Toronto) est informaticien; il étudie la régulation génique où l’on tente de comprendre les processus qui gouvernent l’expression des gènes.

Chez certaines personnes, de multiples gènes peuvent interagir; chez d’autres, il peut y avoir une seule mutation seulement; et chez d’autres encore, il peut y avoir des mutations différentes sur les mêmes gènes. « Les combinaisons sont d’envergure exponentielle », dit Frey.

Microtitre plates

Ils s’étaient rendu compte qu’il leur serait impossible de cerner toutes les combinaisons (et conscient du fait que de nouvelles combinaisons pouvaient voir le jour), mais Frey et Scherer ont tout de même pu cerner un groupe principal de gènes associés à la cognition et mettre au point un algorithme pour calculer la probabilité que certains gènes mènent à l’autisme. Leur article sur cette « formule de l’autisme » a été publié en mai dernier dans Nature Genetics, et une autre étude connexe a été publiée dans Science en 2015.

« Steve est capable de décoder un plus grand nombre de génomes, et je peux déduire des explications causales à l’autisme à l’aide de l’analyse computationnelle », explique Frey. « Voilà ce qui nous a réunis au départ. »

En effet, l’acquisition d’un plus grand nombre de génomes permettra à Scherer et à ses collaborateurs de cerner des motifs de plus en plus récurrents. Scherer dit qu’il peut maintenant établir un lien entre des gènes spécifiques et l’autisme dans 20 pour cent des cas; il y a dix ans, ce pourcentage était de zéro. Selon lui, 50 pour cent des cas seront directement attribuables à des facteurs génétiques, et l’environnement serait possiblement un joueur important pour le reste.

Toutefois, au bout du compte, Scherer cherche des génomes de tous types. La Database of Genomic Variants, qu’il a établi en 2004 grâce à des fonds de l’ICRA, est la principale base de données de VNC au monde et des milliers de laboratoires cliniques l’utilisent partout sur la planète.

Scherer est aussi à l’origine du Personal Genome Project Canada. Il recrute des volontaires en santé qui sont prêts à aider la science médicale en faisant don de leur génome entier aux fins d’étude.

Intervention précoce

Scherer sait aussi que tous ces travaux soulèvent des questions éthiques. Si vos données génomiques sont rendues publiques, serez-vous protégés contre la discrimination de la part des employeurs ou des assureurs? Quand le dépistage prénatal détectera des VNC associées à l’autisme – comme c’est maintenant possible – est-ce que cela mènera à une ère du génie génétique?

Selon Scherer et Roberts, cette issue n’est pas souhaitable. « La modification génétique n’est pas notre but », dit Roberts, avec emphase. Ils cherchent plutôt à mieux comprendre l’origine de l’autisme afin qu’aucun parent ne croie que ses compétences parentales sont en cause. Ils veulent aussi des médicaments propres à la symptomatologie de l’autisme. Par-dessus tout, ils veulent favoriser des interventions précoces.

Mike Lake, père d’un enfant aux prises avec l’autisme et député conservateur fédéral de la région d’Edmonton, est d’accord. On a diagnostiqué l’autisme chez son fils Jaden plusieurs années après sa naissance. L’amour de Lake pour son fils et sa volonté de défendre ses droits sont évidents. Se faisant l’écho de sa fille adolescente, Lake dit : « Si on pouvait guérir Jaden de l’autisme, nous n’aurions pas le Jaden que nous avons maintenant. »

Mais Lake sait qu’à l’avenir, d’autres familles pourraient bien utiliser les résultats de Scherer et tirer profit d’une intervention ou d’un traitement au stade du nourrisson.

« C’est essentiel », dit Lake. « Si nous réussissons à dépister les enfants à l’âge d’un an ou même avant, nous pouvons mettre au point des interventions dont l’impact sera maximal. » Roberts est d’accord et cite une nouvelle étude illustrant que l’autisme peut en fait être renversé si on l’attrape très tôt.

Les interactions avec des gens comme Mike Lake représentent une part importante du travail de Scherer. « Sur une base annuelle, nous invitons presque toutes les familles participant à nos études génétiques à une rencontre pour faire une mise à jour et recueillir leurs commentaires », dit-il.

« L’une des grandes forces de Steve est sa capacité à vulgariser ses recherches », dit Lake. Wendy Roberts ajoute que, comme Scherer est si amical et facile d’approche, des parents du monde entier qui se demandent si leur enfant est autiste communiquent avec lui. « Cela va bien au-delà de ce que font la plupart des scientifiques », dit-elle.

Scherer est fier, avec raison, de son attitude avec les participants à ses études et désire vanter les mérites de cette approche auprès d’autres scientifiques. « L’ICRA a été magnifique », dit Scherer. « À l’occasion d’un atelier l’année dernière, nous avons réuni différents groupes de l’ICRA pour parler des aspects sociaux de notre travail, car la façon de communiquer nos résultats revêt une grande importance. »

Vivre le moment présent

Lors des rares moments où Scherer se retrouve seul – quand il n’est pas avec son fils, sa fille ou son épouse, Jo-Anne Herbrick (biologiste et directrice du Centre for Applied Genomics), ni avec toutes ces familles, étudiants, bailleurs de fonds, journalistes et collègues qui le réclament –, il en profite pour réfléchir. Ses meilleures idées, dit-il, « me viennent dans des endroits étranges. L’avion c’est l’idéal, car personne ne vous dérange quand vous contemplez le paysage ». Le jardinage auquel il s’adonne parfois à minuit est lui aussi efficace.

Parmi les originaux du Groupe des sept que possède Scherer, une œuvre vaut le détour. Cette peinture, peinte par Lismer, présente une des rares images de Tom Thomson en pleine action. Thomson semble vivre ce que les psychologues appellent « l’expérience gratifiante intrinsèque » et ce que Scherer appelle « vivre le moment présent » : travailler avec une telle diligence exaltante que l’échec, aussi motivant puisse-t-il être, n’est tout simplement plus une possibilité.

Il pourrait très bien s’agir d’une peinture de Scherer lui-même.

Printemps 2016

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  • Réseaux Génétiques

Décoder l’autisme

par Cynthia Macdonald
avr. 5 / 15

Decoding Autism

Quand les gens ont commencé à se demander qui seraient les lauréats d’un prix Nobel l’automne dernier, le généticien Stephen W. Scherer était tout en haut de la liste.

Son domaine de recherche principal – décoder les origines génétiques du trouble du spectre autistique – suscitait un intérêt croissant chez les plus grands donateurs et scientifiques du monde, et de grands projets auxquels il participait s’étaient assurés l’appui de Google.

Compte tenu de tout ce succès, il est étonnant que l’un des sujets favoris de Scherer ne soit rien de moins que l’échec. « Si vous faites de la recherche de pointe, vous devriez repousser les limites. Et la plupart de vos expériences devraient se solder par l’échec », dit-il.

Quels que soient les prix qu’on lui décerne, Scherer, 51 ans, a fomenté une révolution et son travail ne peut que se poursuivre. « J’ai un million d’idées », explique-t-il. « Tout le temps. »

La double hélice

A-t-il toujours voulu être scientifique? « Euh, non », dit-il, en riant et en s’asseyant dans un fauteuil qui encombre son petit bureau du 13e étage. « Petit, j’étais tout un numéro, comme tant d’autres enfants. » Le deuxième de quatre fils, d’un père plombier et d’une mère femme au foyer, à Windsor (Ontario), Scherer avait brillamment sauté une année, mais semblait plus intéressé par la nature et les sports – jusqu’à l’école secondaire où il est tombé sur un exemplaire de The Double Helix, l’histoire de la découverte de la structure de l’ADN selon James Watson.

« Je suis devenu follement intéressé par l’ADN, la génétique et le processus de la découverte », dit-il. Mais l’idée d’en faire une carrière semblait encore tirée par les cheveux. « Je suis l’un de quelques étudiants seulement dans ma classe à avoir obtenu un diplôme professionnel; de nombreux jeunes se sont retrouvés dans des usines. C’était la norme où je vivais. »

En fait, Scherer a travaillé brièvement dans une fabrique de métal en feuilles avant de s’inscrire à l’Université de Waterloo et de poursuivre des études supérieures à l’Université de Toronto.

Un jour, à l’Université de Toronto, il s’est retrouvé dans une conférence prononcée par Ron Worton, un généticien canadien que l’on avait récemment encensé pour son rôle dans la découverte d’un gène associé à la dystrophie musculaire de Duchenne. Le célèbre scientifique revenait tout juste d’une réunion de planification de ce qui deviendrait le plus grand projet collaboratif de biologie au monde : l’identification et la cartographie de la séquence des 25 000 gènes du corps humain. Scherer avait découvert sa passion.

Scherer’s lab

L’un des objectifs principaux du projet du génome humain était de cerner les gènes que l’on savait entrer en jeu dans le développement de la maladie. Dans les années 1980, la mise au point d’une nouvelle technique appelée clonage positionnel a permis aux scientifiques de repérer la position d’un gène sur un chromosome. Des gènes défectueux liés à des troubles, comme le rétinoblastome, la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire avaient déjà été cartographiés (c’est-à-dire, associé à un chromosome en particulier) ou trouvés.

La course pour en trouver d’autres s’accélérait et Scherer voulait être de la partie. Comme par hasard, l’endroit où il voulait vraiment travailler ne se trouvait qu’à quelques rues. L’Hôpital pour enfants malades avait récemment réalisé des percées importantes dans ses travaux sur des maladies, comme le rétinoblastome et la maladie de Tay-Sachs. « Cet hôpital était l’endroit idéal au monde où mener des recherches en génétique humaine », explique Scherer.

Scherer a aussi trouvé un mentor en la personne de Lap-Chee Tsui, un généticien de l’Hôpital pour enfants malades avec lequel il a commencé à travailler. Tsui était le genre de scientifique profondément créatif qu’il voulait émuler. (Tsui s’était intéressé à l’architecture et avait étudié le design; Scherer est un collectionneur d’art passionné.) Le petit laboratoire encombré de Tsui allait bientôt cerner le CFTR, le gène responsable de la fibrose kystique (lorsqu’il y a mutation).

Le chromosome du Canada

Tsui avait déjà découvert que le CFTR se trouvait sur le chromosome 7. Il a envoyé Scherer faire une sorte de chasse au trésor pour l’aider à le trouver, un exercice que le plus jeune scientifique a comparé à « la résolution d’un casse-tête de 158 millions de morceaux ». À l’été 1989, Tsui avait découvert le gène de la fibrose kystique.

Dans le laboratoire de Tsui, Scherer est tombé sur une technique qui permettait le clonage d’un million de nucléotides à la fois. Il est devenu un spécialiste du chromosome 7, désormais nommé le « chromosome du Canada » en reconnaissance de liens établis par des scientifiques canadiens entre ce chromosome et leurs résultats sur diverses maladies. Notons des gènes du cancer du côlon, de la leucémie et d’un autre trouble déconcertant qui changerait sous peu la vie de Scherer.

Vers 1996, Wendy Roberts, codirectrice de l’unité de recherche sur l’autisme à l’Hôpital pour enfants malades se pointe dans le bureau de Scherer, tapissé de cartes du chromosome 7. « Je lui ai dit, “Le chromosome 7 a certainement quelque chose à voir avec l’autisme. Nous avons besoin de vous dans notre univers” », dit Roberts.

Centrifuge

Scherer ne savait pas grand-chose sur l’autisme, un trouble neuropsychiatrique invariablement associé à une diminution des compétences sociales. Les gens aux prises avec l’autisme manifestent des comportements répétitifs et ont souvent un trouble du langage. Cet état peut être associé à une incapacité grave, au syndrome du savant ou à toutes les situations intermédiaires. « J’ai fait un peu de recherche et découvert qu’on voyait beaucoup d’enfants aux prises avec cette maladie dans notre hôpital pédiatrique… En outre, des articles démontraient que la génétique était un facteur majeur », se rappelle Scherer. Je me suis dit que je pourrais tirer profit de mon expertise en cartographie pour trouver certains des gènes.

Il avait été ardu de trouver le gène CFTR; cerner la cause de l’autisme le serait encore davantage. Alors que la fibrose kystique est causée par un échange de nucléotides dans un seul gène, l’autisme émane de défauts éventuels dans bien plus d’une centaine de gènes. Les mécanismes d’interaction de ces gènes mutants – entre eux et avec l’environnement – se trouvent au cœur des recherches de Scherer.

Une intuition

L’achèvement du projet du génome humain en 2003 l’a rapproché de la réponse. Ces nouvelles données ont contribué à l’avènement de l’ère de la génomique, et la technologie des biopuces a permis aux scientifiques d’analyser de grands nombres de gènes à la fois et de découvrir des caractéristiques inédites. Scherer avait noté d’étranges changements structuraux sur le chromosome 7 et il avait une intuition. Et si la règle biologique voulant que tous les humains soient identiques à 99,9 pour cent se révélait erronée?

Pour trouver réponse à cette question, il a dû procéder à l’analyse coûteuse de nombre de séquences sur des biopuces à ADN. « Je flambais 50 000 $ par mois et la plupart des expériences échouaient », dit-il. L’ICRA faisait alors partie des donateurs prêts à soutenir ses idées, a-t-il ajouté.

Toutefois, les nouvelles données n’arrêtaient pas d’affluer et Scherer a décidé de mettre en commun ses résultats avec ceux de Charles Lee, un Canadien d’origine coréenne de l’Université Harvard. Scherer et Lee ont réalisé qu’il y avait des variations à grande échelle dans le génome. Selon la croyance générale, nous héritons tous de deux copies de chaque gène, une de chaque parent, mais Scherer voyait que dans bien des cas, cela ne s’avérait pas. Parfois, il n’y avait qu’une seule copie; parfois il y en avait trois et parfois le matériel génétique avait changé de place.

Scherer savait depuis longtemps que de rares changements dans le nombre de copies – variation du nombre de copies ou VNC – menaient à des troubles, comme le syndrome de Down. Il savait aussi que des différences au niveau des paires de bases expliquaient d’autres maladies, ainsi que des choses comme la couleur des cheveux et des yeux. En comparant le génome d’autistes et de témoins, Scherer a découvert que certaines VNC avaient tendance à se produire chez les autistes.

Ces travaux sont allés plus loin. Voici ce que les gens ignoraient alors : toutes les personnes en santé sur Terre peuvent compter au moins une douzaine de délétions ou de duplications génétiques, tout comme les personnes souffrant d’une maladie congénitale. Peut-être ces changements prédisaient-ils la survenue de maladies qui ne s’étaient pas encore manifestées, à condition d’avoir des renseignements sur la métabolisation des médicaments ou des aliments, ou peut-être ces changements n’avaient-ils aucun effet?

L’importance de la collaboration

Depuis lors, le groupe de Scherer a publié près de 100 articles décrivant l’association de maladies avec des VNC. La recherche sur l’autisme – qui met en jeu des mutations de multiples gènes, y compris, entre autres des VNC – constitue maintenant son domaine principal de recherche où le travail d’équipe est de mise.

Voilà où Scherer brille par son excellence. Jadis, dit Wendy Roberts, « les gens n’étaient pas très inclusifs en matière de collaboration. Tout le monde voulait faire une grande découverte, mais ne souhaitait pas partager. Il était devenu évident que pour réussir, il fallait collaborer. Et voilà un domaine où Steve est vraiment très bon. »

Par le truchement du programme Réseaux génétiques, l’ICRA a donné l’occasion à Scherer de travailler avec des scientifiques qu’il n’aurait autrement pas croisés. Selon Brenda Andrews, codirectrice du programme : « Le travail remarquable du Dr Scherer incarne un des objectifs primordiaux du programme – catalyser de nouvelles collaborations interdisciplinaires dans l’objectif de découvrir le mécanisme d’interaction génétique de maladies génétiques complexes chez l’humain. »

« Stephen Scherer a contribué de façon exceptionnelle au programme Réseaux génétiques. Le gros du travail au sein du programme fait appel à des modèles simples, comme la levure. Ses travaux remettent en cause l’ensemble du programme et nous incitent à réfléchir aux complexités du modèle humain », dit Pekka Siverno, vice-président principal à la recherche de l’ICRA.

La formule de l'autisme

À titre d’exemple, notons la collaboration soutenue entre Scherer et Brendan Frey, Boursier principal au sein des programmes Réseaux génétiques et Apprentissage automatique, apprentissage biologique (anciennement connu sous le nom ‘Calcul neuronal et perception adaptative révolutionne’) de l’ICRA. Frey (Université de Toronto) est informaticien; il étudie la régulation génique où l’on tente de comprendre les processus qui gouvernent l’expression des gènes.

Chez certaines personnes, de multiples gènes peuvent interagir; chez d’autres, il peut y avoir une seule mutation seulement; et chez d’autres encore, il peut y avoir des mutations différentes sur les mêmes gènes. « Les combinaisons sont d’envergure exponentielle », dit Frey.

Microtitre plates

Ils s’étaient rendu compte qu’il leur serait impossible de cerner toutes les combinaisons (et conscient du fait que de nouvelles combinaisons pouvaient voir le jour), mais Frey et Scherer ont tout de même pu cerner un groupe principal de gènes associés à la cognition et mettre au point un algorithme pour calculer la probabilité que certains gènes mènent à l’autisme. Leur article sur cette « formule de l’autisme » a été publié en mai dernier dans Nature Genetics, et une autre étude connexe a été publiée dans Science en 2015.

« Steve est capable de décoder un plus grand nombre de génomes, et je peux déduire des explications causales à l’autisme à l’aide de l’analyse computationnelle », explique Frey. « Voilà ce qui nous a réunis au départ. »

En effet, l’acquisition d’un plus grand nombre de génomes permettra à Scherer et à ses collaborateurs de cerner des motifs de plus en plus récurrents. Scherer dit qu’il peut maintenant établir un lien entre des gènes spécifiques et l’autisme dans 20 pour cent des cas; il y a dix ans, ce pourcentage était de zéro. Selon lui, 50 pour cent des cas seront directement attribuables à des facteurs génétiques, et l’environnement serait possiblement un joueur important pour le reste.

Toutefois, au bout du compte, Scherer cherche des génomes de tous types. La Database of Genomic Variants, qu’il a établi en 2004 grâce à des fonds de l’ICRA, est la principale base de données de VNC au monde et des milliers de laboratoires cliniques l’utilisent partout sur la planète.

Scherer est aussi à l’origine du Personal Genome Project Canada. Il recrute des volontaires en santé qui sont prêts à aider la science médicale en faisant don de leur génome entier aux fins d’étude.

Intervention précoce

Scherer sait aussi que tous ces travaux soulèvent des questions éthiques. Si vos données génomiques sont rendues publiques, serez-vous protégés contre la discrimination de la part des employeurs ou des assureurs? Quand le dépistage prénatal détectera des VNC associées à l’autisme – comme c’est maintenant possible – est-ce que cela mènera à une ère du génie génétique?

Selon Scherer et Roberts, cette issue n’est pas souhaitable. « La modification génétique n’est pas notre but », dit Roberts, avec emphase. Ils cherchent plutôt à mieux comprendre l’origine de l’autisme afin qu’aucun parent ne croie que ses compétences parentales sont en cause. Ils veulent aussi des médicaments propres à la symptomatologie de l’autisme. Par-dessus tout, ils veulent favoriser des interventions précoces.

Mike Lake, père d’un enfant aux prises avec l’autisme et député conservateur fédéral de la région d’Edmonton, est d’accord. On a diagnostiqué l’autisme chez son fils Jaden plusieurs années après sa naissance. L’amour de Lake pour son fils et sa volonté de défendre ses droits sont évidents. Se faisant l’écho de sa fille adolescente, Lake dit : « Si on pouvait guérir Jaden de l’autisme, nous n’aurions pas le Jaden que nous avons maintenant. »

Mais Lake sait qu’à l’avenir, d’autres familles pourraient bien utiliser les résultats de Scherer et tirer profit d’une intervention ou d’un traitement au stade du nourrisson.

« C’est essentiel », dit Lake. « Si nous réussissons à dépister les enfants à l’âge d’un an ou même avant, nous pouvons mettre au point des interventions dont l’impact sera maximal. » Roberts est d’accord et cite une nouvelle étude illustrant que l’autisme peut en fait être renversé si on l’attrape très tôt.

Les interactions avec des gens comme Mike Lake représentent une part importante du travail de Scherer. « Sur une base annuelle, nous invitons presque toutes les familles participant à nos études génétiques à une rencontre pour faire une mise à jour et recueillir leurs commentaires », dit-il.

« L’une des grandes forces de Steve est sa capacité à vulgariser ses recherches », dit Lake. Wendy Roberts ajoute que, comme Scherer est si amical et facile d’approche, des parents du monde entier qui se demandent si leur enfant est autiste communiquent avec lui. « Cela va bien au-delà de ce que font la plupart des scientifiques », dit-elle.

Scherer est fier, avec raison, de son attitude avec les participants à ses études et désire vanter les mérites de cette approche auprès d’autres scientifiques. « L’ICRA a été magnifique », dit Scherer. « À l’occasion d’un atelier l’année dernière, nous avons réuni différents groupes de l’ICRA pour parler des aspects sociaux de notre travail, car la façon de communiquer nos résultats revêt une grande importance. »

Vivre le moment présent

Lors des rares moments où Scherer se retrouve seul – quand il n’est pas avec son fils, sa fille ou son épouse, Jo-Anne Herbrick (biologiste et directrice du Centre for Applied Genomics), ni avec toutes ces familles, étudiants, bailleurs de fonds, journalistes et collègues qui le réclament –, il en profite pour réfléchir. Ses meilleures idées, dit-il, « me viennent dans des endroits étranges. L’avion c’est l’idéal, car personne ne vous dérange quand vous contemplez le paysage ». Le jardinage auquel il s’adonne parfois à minuit est lui aussi efficace.

Parmi les originaux du Groupe des sept que possède Scherer, une œuvre vaut le détour. Cette peinture, peinte par Lismer, présente une des rares images de Tom Thomson en pleine action. Thomson semble vivre ce que les psychologues appellent « l’expérience gratifiante intrinsèque » et ce que Scherer appelle « vivre le moment présent » : travailler avec une telle diligence exaltante que l’échec, aussi motivant puisse-t-il être, n’est tout simplement plus une possibilité.

Il pourrait très bien s’agir d’une peinture de Scherer lui-même.

Printemps 2015

  • Reach
  • Réseaux Génétiques

Décoder l’autisme

par Cynthia Macdonald
avr. 5 / 15

Decoding Autism

Quand les gens ont commencé à se demander qui seraient les lauréats d’un prix Nobel l’automne dernier, le généticien Stephen W. Scherer était tout en haut de la liste.

Son domaine de recherche principal – décoder les origines génétiques du trouble du spectre autistique – suscitait un intérêt croissant chez les plus grands donateurs et scientifiques du monde, et de grands projets auxquels il participait s’étaient assurés l’appui de Google.

Compte tenu de tout ce succès, il est étonnant que l’un des sujets favoris de Scherer ne soit rien de moins que l’échec. « Si vous faites de la recherche de pointe, vous devriez repousser les limites. Et la plupart de vos expériences devraient se solder par l’échec », dit-il.

Quels que soient les prix qu’on lui décerne, Scherer, 51 ans, a fomenté une révolution et son travail ne peut que se poursuivre. « J’ai un million d’idées », explique-t-il. « Tout le temps. »

La double hélice

A-t-il toujours voulu être scientifique? « Euh, non », dit-il, en riant et en s’asseyant dans un fauteuil qui encombre son petit bureau du 13e étage. « Petit, j’étais tout un numéro, comme tant d’autres enfants. » Le deuxième de quatre fils, d’un père plombier et d’une mère femme au foyer, à Windsor (Ontario), Scherer avait brillamment sauté une année, mais semblait plus intéressé par la nature et les sports – jusqu’à l’école secondaire où il est tombé sur un exemplaire de The Double Helix, l’histoire de la découverte de la structure de l’ADN selon James Watson.

« Je suis devenu follement intéressé par l’ADN, la génétique et le processus de la découverte », dit-il. Mais l’idée d’en faire une carrière semblait encore tirée par les cheveux. « Je suis l’un de quelques étudiants seulement dans ma classe à avoir obtenu un diplôme professionnel; de nombreux jeunes se sont retrouvés dans des usines. C’était la norme où je vivais. »

En fait, Scherer a travaillé brièvement dans une fabrique de métal en feuilles avant de s’inscrire à l’Université de Waterloo et de poursuivre des études supérieures à l’Université de Toronto.

Un jour, à l’Université de Toronto, il s’est retrouvé dans une conférence prononcée par Ron Worton, un généticien canadien que l’on avait récemment encensé pour son rôle dans la découverte d’un gène associé à la dystrophie musculaire de Duchenne. Le célèbre scientifique revenait tout juste d’une réunion de planification de ce qui deviendrait le plus grand projet collaboratif de biologie au monde : l’identification et la cartographie de la séquence des 25 000 gènes du corps humain. Scherer avait découvert sa passion.

Scherer’s lab

L’un des objectifs principaux du projet du génome humain était de cerner les gènes que l’on savait entrer en jeu dans le développement de la maladie. Dans les années 1980, la mise au point d’une nouvelle technique appelée clonage positionnel a permis aux scientifiques de repérer la position d’un gène sur un chromosome. Des gènes défectueux liés à des troubles, comme le rétinoblastome, la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire avaient déjà été cartographiés (c’est-à-dire, associé à un chromosome en particulier) ou trouvés.

La course pour en trouver d’autres s’accélérait et Scherer voulait être de la partie. Comme par hasard, l’endroit où il voulait vraiment travailler ne se trouvait qu’à quelques rues. L’Hôpital pour enfants malades avait récemment réalisé des percées importantes dans ses travaux sur des maladies, comme le rétinoblastome et la maladie de Tay-Sachs. « Cet hôpital était l’endroit idéal au monde où mener des recherches en génétique humaine », explique Scherer.

Scherer a aussi trouvé un mentor en la personne de Lap-Chee Tsui, un généticien de l’Hôpital pour enfants malades avec lequel il a commencé à travailler. Tsui était le genre de scientifique profondément créatif qu’il voulait émuler. (Tsui s’était intéressé à l’architecture et avait étudié le design; Scherer est un collectionneur d’art passionné.) Le petit laboratoire encombré de Tsui allait bientôt cerner le CFTR, le gène responsable de la fibrose kystique (lorsqu’il y a mutation).

Le chromosome du Canada

Tsui avait déjà découvert que le CFTR se trouvait sur le chromosome 7. Il a envoyé Scherer faire une sorte de chasse au trésor pour l’aider à le trouver, un exercice que le plus jeune scientifique a comparé à « la résolution d’un casse-tête de 158 millions de morceaux ». À l’été 1989, Tsui avait découvert le gène de la fibrose kystique.

Dans le laboratoire de Tsui, Scherer est tombé sur une technique qui permettait le clonage d’un million de nucléotides à la fois. Il est devenu un spécialiste du chromosome 7, désormais nommé le « chromosome du Canada » en reconnaissance de liens établis par des scientifiques canadiens entre ce chromosome et leurs résultats sur diverses maladies. Notons des gènes du cancer du côlon, de la leucémie et d’un autre trouble déconcertant qui changerait sous peu la vie de Scherer.

Vers 1996, Wendy Roberts, codirectrice de l’unité de recherche sur l’autisme à l’Hôpital pour enfants malades se pointe dans le bureau de Scherer, tapissé de cartes du chromosome 7. « Je lui ai dit, “Le chromosome 7 a certainement quelque chose à voir avec l’autisme. Nous avons besoin de vous dans notre univers” », dit Roberts.

Centrifuge

Scherer ne savait pas grand-chose sur l’autisme, un trouble neuropsychiatrique invariablement associé à une diminution des compétences sociales. Les gens aux prises avec l’autisme manifestent des comportements répétitifs et ont souvent un trouble du langage. Cet état peut être associé à une incapacité grave, au syndrome du savant ou à toutes les situations intermédiaires. « J’ai fait un peu de recherche et découvert qu’on voyait beaucoup d’enfants aux prises avec cette maladie dans notre hôpital pédiatrique… En outre, des articles démontraient que la génétique était un facteur majeur », se rappelle Scherer. Je me suis dit que je pourrais tirer profit de mon expertise en cartographie pour trouver certains des gènes.

Il avait été ardu de trouver le gène CFTR; cerner la cause de l’autisme le serait encore davantage. Alors que la fibrose kystique est causée par un échange de nucléotides dans un seul gène, l’autisme émane de défauts éventuels dans bien plus d’une centaine de gènes. Les mécanismes d’interaction de ces gènes mutants – entre eux et avec l’environnement – se trouvent au cœur des recherches de Scherer.

Une intuition

L’achèvement du projet du génome humain en 2003 l’a rapproché de la réponse. Ces nouvelles données ont contribué à l’avènement de l’ère de la génomique, et la technologie des biopuces a permis aux scientifiques d’analyser de grands nombres de gènes à la fois et de découvrir des caractéristiques inédites. Scherer avait noté d’étranges changements structuraux sur le chromosome 7 et il avait une intuition. Et si la règle biologique voulant que tous les humains soient identiques à 99,9 pour cent se révélait erronée?

Pour trouver réponse à cette question, il a dû procéder à l’analyse coûteuse de nombre de séquences sur des biopuces à ADN. « Je flambais 50 000 $ par mois et la plupart des expériences échouaient », dit-il. L’ICRA faisait alors partie des donateurs prêts à soutenir ses idées, a-t-il ajouté.

Toutefois, les nouvelles données n’arrêtaient pas d’affluer et Scherer a décidé de mettre en commun ses résultats avec ceux de Charles Lee, un Canadien d’origine coréenne de l’Université Harvard. Scherer et Lee ont réalisé qu’il y avait des variations à grande échelle dans le génome. Selon la croyance générale, nous héritons tous de deux copies de chaque gène, une de chaque parent, mais Scherer voyait que dans bien des cas, cela ne s’avérait pas. Parfois, il n’y avait qu’une seule copie; parfois il y en avait trois et parfois le matériel génétique avait changé de place.

Scherer savait depuis longtemps que de rares changements dans le nombre de copies – variation du nombre de copies ou VNC – menaient à des troubles, comme le syndrome de Down. Il savait aussi que des différences au niveau des paires de bases expliquaient d’autres maladies, ainsi que des choses comme la couleur des cheveux et des yeux. En comparant le génome d’autistes et de témoins, Scherer a découvert que certaines VNC avaient tendance à se produire chez les autistes.

Ces travaux sont allés plus loin. Voici ce que les gens ignoraient alors : toutes les personnes en santé sur Terre peuvent compter au moins une douzaine de délétions ou de duplications génétiques, tout comme les personnes souffrant d’une maladie congénitale. Peut-être ces changements prédisaient-ils la survenue de maladies qui ne s’étaient pas encore manifestées, à condition d’avoir des renseignements sur la métabolisation des médicaments ou des aliments, ou peut-être ces changements n’avaient-ils aucun effet?

L’importance de la collaboration

Depuis lors, le groupe de Scherer a publié près de 100 articles décrivant l’association de maladies avec des VNC. La recherche sur l’autisme – qui met en jeu des mutations de multiples gènes, y compris, entre autres des VNC – constitue maintenant son domaine principal de recherche où le travail d’équipe est de mise.

Voilà où Scherer brille par son excellence. Jadis, dit Wendy Roberts, « les gens n’étaient pas très inclusifs en matière de collaboration. Tout le monde voulait faire une grande découverte, mais ne souhaitait pas partager. Il était devenu évident que pour réussir, il fallait collaborer. Et voilà un domaine où Steve est vraiment très bon. »

Par le truchement du programme Réseaux génétiques, l’ICRA a donné l’occasion à Scherer de travailler avec des scientifiques qu’il n’aurait autrement pas croisés. Selon Brenda Andrews, codirectrice du programme : « Le travail remarquable du Dr Scherer incarne un des objectifs primordiaux du programme – catalyser de nouvelles collaborations interdisciplinaires dans l’objectif de découvrir le mécanisme d’interaction génétique de maladies génétiques complexes chez l’humain. »

« Stephen Scherer a contribué de façon exceptionnelle au programme Réseaux génétiques. Le gros du travail au sein du programme fait appel à des modèles simples, comme la levure. Ses travaux remettent en cause l’ensemble du programme et nous incitent à réfléchir aux complexités du modèle humain », dit Pekka Siverno, vice-président principal à la recherche de l’ICRA.

La formule de l'autisme

À titre d’exemple, notons la collaboration soutenue entre Scherer et Brendan Frey, Boursier principal au sein des programmes Réseaux génétiques et Apprentissage automatique, apprentissage biologique (anciennement connu sous le nom ‘Calcul neuronal et perception adaptative révolutionne’) de l’ICRA. Frey (Université de Toronto) est informaticien; il étudie la régulation génique où l’on tente de comprendre les processus qui gouvernent l’expression des gènes.

Chez certaines personnes, de multiples gènes peuvent interagir; chez d’autres, il peut y avoir une seule mutation seulement; et chez d’autres encore, il peut y avoir des mutations différentes sur les mêmes gènes. « Les combinaisons sont d’envergure exponentielle », dit Frey.

Microtitre plates

Ils s’étaient rendu compte qu’il leur serait impossible de cerner toutes les combinaisons (et conscient du fait que de nouvelles combinaisons pouvaient voir le jour), mais Frey et Scherer ont tout de même pu cerner un groupe principal de gènes associés à la cognition et mettre au point un algorithme pour calculer la probabilité que certains gènes mènent à l’autisme. Leur article sur cette « formule de l’autisme » a été publié en mai dernier dans Nature Genetics, et une autre étude connexe a été publiée dans Science en 2015.

« Steve est capable de décoder un plus grand nombre de génomes, et je peux déduire des explications causales à l’autisme à l’aide de l’analyse computationnelle », explique Frey. « Voilà ce qui nous a réunis au départ. »

En effet, l’acquisition d’un plus grand nombre de génomes permettra à Scherer et à ses collaborateurs de cerner des motifs de plus en plus récurrents. Scherer dit qu’il peut maintenant établir un lien entre des gènes spécifiques et l’autisme dans 20 pour cent des cas; il y a dix ans, ce pourcentage était de zéro. Selon lui, 50 pour cent des cas seront directement attribuables à des facteurs génétiques, et l’environnement serait possiblement un joueur important pour le reste.

Toutefois, au bout du compte, Scherer cherche des génomes de tous types. La Database of Genomic Variants, qu’il a établi en 2004 grâce à des fonds de l’ICRA, est la principale base de données de VNC au monde et des milliers de laboratoires cliniques l’utilisent partout sur la planète.

Scherer est aussi à l’origine du Personal Genome Project Canada. Il recrute des volontaires en santé qui sont prêts à aider la science médicale en faisant don de leur génome entier aux fins d’étude.

Intervention précoce

Scherer sait aussi que tous ces travaux soulèvent des questions éthiques. Si vos données génomiques sont rendues publiques, serez-vous protégés contre la discrimination de la part des employeurs ou des assureurs? Quand le dépistage prénatal détectera des VNC associées à l’autisme – comme c’est maintenant possible – est-ce que cela mènera à une ère du génie génétique?

Selon Scherer et Roberts, cette issue n’est pas souhaitable. « La modification génétique n’est pas notre but », dit Roberts, avec emphase. Ils cherchent plutôt à mieux comprendre l’origine de l’autisme afin qu’aucun parent ne croie que ses compétences parentales sont en cause. Ils veulent aussi des médicaments propres à la symptomatologie de l’autisme. Par-dessus tout, ils veulent favoriser des interventions précoces.

Mike Lake, père d’un enfant aux prises avec l’autisme et député conservateur fédéral de la région d’Edmonton, est d’accord. On a diagnostiqué l’autisme chez son fils Jaden plusieurs années après sa naissance. L’amour de Lake pour son fils et sa volonté de défendre ses droits sont évidents. Se faisant l’écho de sa fille adolescente, Lake dit : « Si on pouvait guérir Jaden de l’autisme, nous n’aurions pas le Jaden que nous avons maintenant. »

Mais Lake sait qu’à l’avenir, d’autres familles pourraient bien utiliser les résultats de Scherer et tirer profit d’une intervention ou d’un traitement au stade du nourrisson.

« C’est essentiel », dit Lake. « Si nous réussissons à dépister les enfants à l’âge d’un an ou même avant, nous pouvons mettre au point des interventions dont l’impact sera maximal. » Roberts est d’accord et cite une nouvelle étude illustrant que l’autisme peut en fait être renversé si on l’attrape très tôt.

Les interactions avec des gens comme Mike Lake représentent une part importante du travail de Scherer. « Sur une base annuelle, nous invitons presque toutes les familles participant à nos études génétiques à une rencontre pour faire une mise à jour et recueillir leurs commentaires », dit-il.

« L’une des grandes forces de Steve est sa capacité à vulgariser ses recherches », dit Lake. Wendy Roberts ajoute que, comme Scherer est si amical et facile d’approche, des parents du monde entier qui se demandent si leur enfant est autiste communiquent avec lui. « Cela va bien au-delà de ce que font la plupart des scientifiques », dit-elle.

Scherer est fier, avec raison, de son attitude avec les participants à ses études et désire vanter les mérites de cette approche auprès d’autres scientifiques. « L’ICRA a été magnifique », dit Scherer. « À l’occasion d’un atelier l’année dernière, nous avons réuni différents groupes de l’ICRA pour parler des aspects sociaux de notre travail, car la façon de communiquer nos résultats revêt une grande importance. »

Vivre le moment présent

Lors des rares moments où Scherer se retrouve seul – quand il n’est pas avec son fils, sa fille ou son épouse, Jo-Anne Herbrick (biologiste et directrice du Centre for Applied Genomics), ni avec toutes ces familles, étudiants, bailleurs de fonds, journalistes et collègues qui le réclament –, il en profite pour réfléchir. Ses meilleures idées, dit-il, « me viennent dans des endroits étranges. L’avion c’est l’idéal, car personne ne vous dérange quand vous contemplez le paysage ». Le jardinage auquel il s’adonne parfois à minuit est lui aussi efficace.

Parmi les originaux du Groupe des sept que possède Scherer, une œuvre vaut le détour. Cette peinture, peinte par Lismer, présente une des rares images de Tom Thomson en pleine action. Thomson semble vivre ce que les psychologues appellent « l’expérience gratifiante intrinsèque » et ce que Scherer appelle « vivre le moment présent » : travailler avec une telle diligence exaltante que l’échec, aussi motivant puisse-t-il être, n’est tout simplement plus une possibilité.

Il pourrait très bien s’agir d’une peinture de Scherer lui-même.