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La levure se révèle plus efficace que les algorithmes dans la chasse aux mutations néfastes

by Lindsay Jolivet
avr. 7 / 16
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Photo: Gerhard Wanner / CC BY

Selon une nouvelle étude, on peut avoir recours à la levure pour repérer les mutations génétiques qui causent la maladie. Ces travaux aideront les chercheurs à mettre au point un outil de référence destiné aux cliniciens pour interpréter le génome de leurs patients et prédire leur sensibilité à certaines maladies.

L’étude, pilotée par Frederick Roth (Université de Toronto et Hôpital Mont-Sinaï), Boursier principal de l’ICRA, a eu recours à la levure pour analyser des mutations, ou des « variantes génétiques », dans 22 gènes humains connus pour causer la maladie. Les chercheurs ont cerné les variantes néfastes et les variantes bénignes dans ces gènes avec plus de précision que les méthodes informatiques actuelles.

Les chercheurs ont examiné un sous-ensemble de gènes de maladies humaines qui comportent des gènes de levure « cousine ». Dans bien des cas, le gène humain peut encore remplacer son gène de levure cousine, malgré le fait que l’ancêtre commun entre la levure et l’humain remonte à un milliard d’années. Pour analyser si les variantes du gène humain touchent la fonction, ils ont eu recours à des souches de levures issues d’une collection mise sur pied par Charles Boone et Brenda Andrews (tous deux de l’Université de Toronto), Boursiers de l’ICRA. Ces souches comptent des mutations spécifiques qui permettent au gène de levure cousine de fonctionner à basse température, mais qui entravent sa fonction à température élevée. Pour chaque gène de levure cousine, ils ont introduit le gène humain cousin dans la levure. Si la version normale du gène humain assurait la survie de la cellule de levure mutante à température élevée, mais qu’une variante du gène humain ne pouvait le faire, alors les chercheurs pouvaient conclure que la variante influençait la fonction du gène humain.

Cerner les variantes qui causent la maladie est tout un défi pour la génétique. La plupart des recherches ont porté sur des variantes fréquentes dans le génome humain, mais les variantes les plus rares sont souvent les plus préjudiciables. Chaque personne compte entre 100 et 400 variantes rares qui modifient la production des protéines par les gènes. Mais même si on trouve une variante rare chez un patient, il est difficile de savoir ce que cela implique.

« Bien souvent, vous voyez un patient en clinique qui compte de nombreuses variantes qui n’ont jamais été observées par qui que ce soit au monde », dit Roth. « Comment décider lesquelles de ces variantes sont néfastes? »

Des méthodes informatiques peuvent estimer à quel point une variante donnée pourrait être néfaste. Ces méthodes permettent de détecter avec précision jusqu’à un cinquième des mutations responsables d’une maladie, mais l’étude démontre que les expériences qui utilisent un organisme modèle comme la levure se révèlent tout aussi précises pour détecter jusqu’à 80 pour cent des variantes menant à la maladie.

« Si vous êtes en mesure de réaliser une expérience, vos résultats seront supérieurs, de loin, à ceux des programmes informatiques existants », dit Roth.

Pour les chercheurs qui connaissent bien la toute-puissance de la levure comme modèle génétique, les résultats ne sont pas surprenants. Mais Roth dit que d’autres pourraient être surpris. « Voilà un organisme unicellulaire qui a divergé de l’humain il y a un milliard d’années. Comment pourrais-je croire que l’effet de cette variante chez la levure puisse révéler quoi que ce soit sur son effet chez l’humain? Les sceptiques peuvent maintenant prêter foi au fait que la levure qui nous a apporté le vin, la bière et le pain peut nous aider aujourd’hui à démystifier notre propre génome. »

Les chercheurs visent à créer un tableau de mutations problématiques que les cliniciens pourront utiliser lors de l’interprétation du génome de leur patient. « Pour les gènes humains avec une contrepartie chez la levure, il serait possible d’analyser toutes les mutations possibles avant même de les observer chez l’humain », dit Roth. Un tableau de référence pourrait aider les patients à savoir s’ils sont sensibles à certaines maladies, et ainsi obtenir un traitement ou prendre des mesures préventives.

Seulement environ cinq pour cent des gènes entraînant une maladie chez l’humain peuvent être analysés de la sorte à l’aide des levures. Mais selon Roth, d’autres recherches ont démontré que les levures peuvent fournir d’autres substituts pour des variantes. Par exemple, à l’aide des levures, on peut analyser si le produit protéique du gène BRCA1 associé au cancer du sein peut se lier fortement à une autre protéine spécifique. Si une version variante ne se lie pas, cela peut prédire avec justesse qu’il s’agit d’une variante néfaste. De nombreux autres organismes modèles, y compris les mouches, les vers et le poisson-zèbre se révèlent utiles pour analyser des gènes spécifiques entraînant une maladie chez l’humain.

L’étude a été publiée dans Genome Research.