Search
  • Nouvelles
  • Réseaux Génétiques

Un article rehausse notre compréhension des facteurs de risque génétiques du cancer du sein

by Eva Voinigescu oct. 13 / 17
GeneticRiskFactors

Même si nous connaissons environ 100 gènes qui jouent un rôle dans le cancer du sein, la majeure partie des facteurs génétiques associés au risque de cancer du sein nous échappe encore.

De nouvelles recherches ont maintenant découvert 25 voies biologiques en jeu dans le cancer du sein héréditaire et pourraient nous aider à mettre au jour un grand nombre d’autres interactions génétiques qui ont des répercussions sur la santé.

« Ces interactions génétiques définissent des sous-types de la maladie et une fois qu’on a réussi à établir le sous-type d’une personne, il pourrait être possible d’adapter son traitement en conséquence », dit Chad Myers (Université du Minnesota), Boursier principal de l’ICRA et l’un des coauteurs de l’étude.

On croit qu’environ cinq à dix pour cent des cancers du sein sont héréditaires, causés par des gènes comme le BRCA1 et le BRCA2. Mais les gènes connus n’expliquent qu’environ un tiers de la contribution génétique au risque de cancer du sein. Les autres facteurs génétiques pourraient s’expliquer par les effets combinés de multiples gènes dont les interactions génétiques n’ont pas encore fait l’objet d’études.

Ces recherches sont présentées dans deux nouveaux articles décrivant la méthode BridGE, une méthode informatique pour l’identification d’interactions génétiques qui ont une incidence sur le risque de maladie. Ces articles ont été rédigés par des chercheurs à l’Université du Minnesota et à l’Université de Toronto, y compris Gang Fang, Vipin Kumar et les Boursiers de l’ICRA Chad Myers et Charles Boone. Les chercheurs ont eu recours à la méthode BridGE pour analyser des données génétiques de six cohortes de personnes atteintes de cancer du sein et ont réussi à cerner 25 voies où des interactions génétiques influençant le risque de cancer du sein se produisaient.

breastcancer_image

Dans le modèle inter-voies, des variations entre deux voies qui partagent une fonction (comme la production d’hormones) peuvent mener à la maladie. Si seulement l’une des voies compte une variation, l’autre peut compenser. Dans le modèle intra-voie, un variant va diminuer la capacité de la voie à exécuter sa fonction, mais deux variants pourraient complètement l’empêcher de faire son travail et mener à la maladie. La voie centrale est celle où un ou des gènes centraux interagissent avec plusieurs autres, et augmentent ou diminuent éventuellement le risque de maladie.

Jusqu’à présent, l’analyse statistique des interactions génétiques a mis à l’essai des paires de variants génétiques ou de mutants. Chez l’humain, le nombre possible de paires monte à un demi-trillion et représente un défi considérable sur le plan de la statistique computationnelle.

« Une telle formulation du problème, où il faut analyser des paires individuelles de mutations, est d’emblée vouée à l’échec sur le plan statistique, car il faudrait avoir des cohortes de centaines de milliers de patients », dit Myers.

Myers, Boone et leurs collègues ont pu contourner ce problème en misant sur de précieux résultats de travaux menés sur la levure par Boone, codirecteur du programme Réseaux génétiques de l’ICRA, et Brenda Andrews, Boursière principale. Le programme Réseaux génétiques explore comment les interactions génétiques influencent la santé et le développement, et comment nous pouvons appliquer ces connaissances génétiques à d’autres espèces. 

« Chez la levure, nous avons découvert que les interactions génétiques sont réunies au sein de grands groupes », dit Myers. « Pour créer la méthode [BridGE], nous avons modifié le mode de recherche des interactions génétiques dans des données sur les populations humaines pour refléter le fait que nous nous attendons à ce que ces données soient structurées. »

Comme les chercheurs le décrivent dans l’article Discovering genetic interactions bridging pathways in genome-wide association studies, la méthode BridGE utilise des données d’études d’association pangénomique et cherche trois types de motifs entre les voies biologiques, ainsi qu’à l’intérieur des voies biologiques. Les voies se composent d’une série d’actions dans une cellule qui mènent à un certain changement, comme d’activer ou de désactiver un gène. Comme le nombre de paires de voies possibles dans le génome humain est considérablement inférieur au nombre de combinaisons de paires de gènes, les chercheurs peuvent extraire des données statistiquement significatives sur celles qui jouent un rôle dans des maladies, comme le cancer du sein.

Dans un deuxième article, publié dans PLOS Genetics le mois dernier, les chercheurs ont utilisé la méthode BridGE pour analyser les données de six groupes de patientes atteintes d’un cancer du sein de type pathologique différent et issues de plusieurs groupes ethniques, notamment : européennes, japonaises, latino-américaines, afro-américaines et chinoises. Ils ont repéré 25 voies exerçant une influence considérable sur le risque de cancer du sein héréditaire, dont neuf comportent des gènes déjà identifiés comme ayant une incidence sur le risque de cancer du sein.   

Parmi les voies identifiées qui entrent en jeu dans un certain nombre d’interactions génétiques modificatrices chez les patientes européennes, notons la voie de la biosynthèse des stéroïdes. Cette voie contrôle la production d’hormones stéroïdiennes, comme l’estrogène, la progestérone et le cortisol.

« Les hormones stéroïdiennes sont des signaux de croissance pour de nombreuses tumeurs, il n’est donc pas surprenant d’avoir repéré cette voie dans nos recherches », dit Myers.

Bien que les chercheurs aient découvert que certaines interactions génétiques étaient propres aux cohortes qui partageaient un type particulier de cancer du sein, ils ont aussi repéré un groupe principal d’interactions qui transcendent les multiples types de cancer du sein, comme la voie de conjugaison avec le glutathion qui traite et élimine les toxines de l’organisme. De plus, cette voie module d’autres voies de signalisation qui contrôlent la croissance cellulaire. La plupart des enzymes de cette voie n’avaient pas encore été identifiés comme étant des indicateurs génétiques du risque de cancer du sein.

« Ces résultats donnent aux gens de nouveaux indices pour élucider les causes génétiques du cancer du sein », dit Myers. Selon lui, une meilleure compréhension des mécanismes de la voie de conjugaison avec le glutathion constitue un domaine important où réaliser d’autres recherches.

Entretemps, l’équipe a aussi utilisé la méthode BridGE avec des données de patients aux prises avec la maladie de Parkinson, la schizophrénie, le cancer de la prostate, l’hypertension et le diabète non insulinodépendant.

« Voilà l’un des avantages du réseau de l’ICRA. Il nous permet d’être audacieux et de transcender les frontières scientifiques traditionnelles. Nous avons tiré profit de résultats sur la levure que tout le monde connaît, mais que personne dans la communauté de la génétique humaine n’a exploités pour faire quelque chose d’utile. Il s’agit d’une belle histoire à succès où les gens ont fait preuve d’audace et, tout d’un coup, il est devenu possible de résoudre un problème insoluble simplement en exploitant des données d’espèces modèles », dit Myers.